新蛋白质发现可能成为Ozempic的竞争对手，且副作用更少

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研究人员Svensson和食欲调节 研究人员Svensson和食欲调节

一项突破性的新研究发现了一种名为GPR75的蛋白质，它可能成为治疗肥胖症的新靶点。该蛋白质在调节食欲和能量代谢方面发挥着关键作用，其潜力可能与目前流行的减肥药物Ozempic（司美格鲁肽）相媲美，甚至可能具有更少的副作用。

Ozempic和其他基于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的药物，如Wegovy（也是司美格鲁肽）和Mounjaro（替西帕肽），已经彻底改变了肥胖症的治疗。这些药物通过模拟GLP-1的作用来降低血糖、抑制食欲并促进体重减轻。然而，这些药物并非没有副作用，常见的包括恶心、呕吐、腹泻和便秘。在极少数情况下，它们还可能导致更严重的副作用，例如胰腺炎和胆囊问题。

这项由瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员领导的新研究，发表在《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上，为肥胖症治疗提供了一个潜在的新途径。研究人员专注于一种名为GPR75的G蛋白偶联受体（GPCR）。GPCR是一类重要的细胞表面受体，参与调节各种生理过程，也是许多药物的靶点。

先前对大规模人类基因组数据的分析表明，GPR75基因的罕见突变与较低的体重指数（BMI）相关。这意味着携带这些突变的人通常比没有携带这些突变的人更瘦。这些突变导致GPR75蛋白功能丧失，表明抑制GPR75的活性可能具有减肥效果.

在这项新研究中，研究人员使用多种方法来研究GPR75在能量代谢中的作用。他们首先在细胞培养实验中证明，GPR75可以被神经肽Y（NPY）激活。NPY是一种已知能刺激食欲的神经肽。

然后，研究人员使用基因工程小鼠模型来进一步研究GPR75的功能。他们发现，敲除GPR75基因（即让小鼠缺乏这种蛋白质）可以保护小鼠免受高脂肪饮食引起的肥胖。与正常小鼠相比，GPR75基因敲除小鼠的体重增加较少，体脂含量较低，葡萄糖耐量改善，能量消耗增加。

这些发现表明，GPR75在调节食欲和能量平衡方面发挥着重要作用。抑制GPR75的活性可以减少食物摄入、增加能量消耗，并最终导致体重减轻。

重要的是，GPR75基因敲除小鼠似乎没有表现出任何明显的副作用。这表明，靶向GPR75可能是一种比目前基于GLP-1的疗法更安全、耐受性更好的减肥方法。

更深入的探讨

以下是更深入地探讨这项研究及其意义的关键方面：

GPR75：一个有希望的新靶点

GPR75是一个孤儿受体，这意味着它的天然配体（即在体内与它结合并激活它的分子）最初是未知的。这项研究首次确定了神经肽Y（NPY）是GPR75的一个潜在配体。

NPY是一种在大脑中广泛表达的神经肽，已知能刺激食欲和食物摄入。当NPY与GPR75结合时，它会激活一系列下游信号通路，最终导致食欲增加和能量消耗减少。

通过抑制GPR75的活性，研究人员能够阻断NPY的促食欲作用，从而减少食物摄入并促进体重减轻。由于GPR75主要表达在大脑的特定区域，包括下丘脑（一个控制食欲和能量平衡的关键区域），靶向GPR75的药物可能具有高度的选择性，从而减少副作用的风险。

与GLP-1受体激动剂的比较

GLP-1受体激动剂，如Ozempic和Wegovy，通过模拟肠道激素GLP-1的作用来发挥作用。GLP-1在进食后释放，并具有多种作用，包括：

  • 刺激胰岛素分泌
  • 抑制胰高血糖素分泌
  • 减缓胃排空
  • 抑制食欲

这些作用共同导致血糖降低和体重减轻。然而，GLP-1受体激动剂也与一些常见的副作用相关，包括：

  • 恶心
  • 呕吐
  • 腹泻
  • 便秘

这些副作用通常是轻微和暂时的，但它们可能会让一些患者难以耐受。在极少数情况下，GLP-1受体激动剂还可能导致更严重的副作用，例如胰腺炎和胆囊问题。

相比之下，靶向GPR75的药物可能具有不同的作用机制和副作用。由于GPR75主要在大脑中表达，而GLP-1受体在全身广泛分布，因此GPR75抑制剂可能具有更少的胃肠道副作用。然而，这还需要在临床试验中进行进一步验证。

未来的研究方向

这项研究为开发靶向GPR75的新型抗肥胖药物奠定了基础。未来的研究方向包括：

  • 开发选择性GPR75抑制剂： 研究人员需要开发出能够特异性地抑制GPR75活性而不会影响其他GPCR的药物。
  • 评估GPR75抑制剂的长期疗效和安全性： 需要在动物模型和人体临床试验中评估GPR75抑制剂的长期疗效和安全性。
  • 探索GPR75在代谢疾病中的作用： 除了肥胖症，GPR75还可能在其他代谢疾病中发挥作用，例如2型糖尿病和非酒精性脂肪肝。未来的研究可以探索GPR75在这些疾病中的作用，并评估GPR75抑制剂是否也可能对这些疾病有效。
  • **研究GPR75与其他食欲调节途径的相互作用：** 食欲调节是一个复杂的过程，涉及多种神经肽、激素和信号通路。未来的研究可以调查GPR75与其他食欲调节途径（如瘦素和胃饥饿素）之间的相互作用，以更好地了解GPR75在能量平衡中的作用。

研究人员也指出虽然目前的研究结果主要基于小鼠模型，但人类遗传学数据也支持GPR75作为肥胖症治疗靶点。未来的临床试验将是验证这些发现并在人类中评估GPR75抑制剂的有效性和安全性的关键。

结论

GPR75的发现为肥胖症治疗提供了一个令人兴奋的新前景。靶向GPR75的药物可能提供一种比目前基于GLP-1的疗法更有效、更安全、耐受性更好的减肥方法。虽然还需要更多的研究来充分了解GPR75的作用并开发出安全有效的药物，但这项研究代表着朝着开发更有效和个性化的肥胖症治疗方法迈出的重要一步。 最终，这项研究也强调了基础科学研究在发现新药物靶点和开发创新疗法方面的重要性。